本文作者为医院重症医学科程晔、陆铸今和陆国平，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。
非霍奇金淋巴瘤是儿童期常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于白血病和脑瘤，属于全身性疾病。非霍奇金淋巴瘤患者的高峰发病年龄为7~10岁，以男性居多。儿童非霍奇金淋巴瘤多以淋巴结外器官为首发部位，分化程度低、恶性程度高，起病时即可呈广泛性、多灶性分布。肾脏是结内淋巴瘤结外转移的最常见部位，但因缺乏少尿、血尿、浮肿、排尿障碍等肾脏受累症状，且肾功能、电解质及尿常规检查结果可呈阴性，故不易诊断。目前非霍奇金淋巴瘤的诊断多依赖临床表现、影像学、病理学检查及免疫组化技术。对于儿童非霍奇金淋巴瘤，应尽早诊断、评估分型及分期，针对性使用化疗方案，以提高患儿生存率。
1.病例介绍
患儿男，10岁，主因“间断发热4d，抽搐4次”入院。入我院前4d，患儿无明显诱因下出现发热，38℃左右，无寒战、咳嗽、咳痰、头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻及腹痛，口服退热药物后体温可降至正常。入我院当天患儿出现头痛，伴呕吐1次，非喷射性，呕吐物为胃内容物，量不多，呕吐后头痛略缓解。随后出现抽搐，表现为双眼上翻，四肢强直，呼之不应，口吐白沫，伴面色发绀及尿失禁，持续约5min左右自行缓解，缓解后意识转清。间隔20min左右再次出现抽搐，表现及持续时间同前，家属诉当时患儿发热38℃左右。遂送往附近外院就诊，就诊过程中患儿再次出现抽搐，予苯巴比妥止惊，甘露醇降颅压等治疗，2min后抽搐止。血常规示血象高，予“头孢呋辛”抗感染，并转至我院急诊。就诊过程中再次抽搐，予氯硝西泮止惊，2min后患儿抽搐止，但意识不清。急诊行头颅计算机体层摄影（CT），未见明显异常。血气分析提示代谢性酸中毒。予降颅压及纠酸处理后，拟“抽搐待查：中枢神经系统感染？”收住儿童重症监护治疗病房（PICU）。
个人史及生长发育史：第1胎第1产，足月顺产，出生时无窒息史，无抢救史。1岁前患儿生长发育无异常，1岁后智力发育出现落后，医院接受进一步检查。患儿现就读于辅助小学四年级，成绩中等。
家族史：父母非近亲结婚，患儿父亲智力低下，否认传染病史及遗传病史。
入院查体：体温（T）38.3℃，脉搏（P）次/min，呼吸频率（R）25次/min，血压（BP）/mmHg（1mmHg=0.kPa）。神志不清，全身无皮疹，头颅无畸形。双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，对光反射存在。唇无发绀，咽红，扁桃腺无肿大。全身浅表淋巴结不大。颈软。双肺呼吸音粗糙，无啰音。心音有力，心律齐，无杂音。腹部软，肝脾肋下未触及，左右腹部似可触及肿块，肠鸣音正常。脊柱四肢无畸形，肌张力偏高，膝腱反射亢进，克氏征及布氏征阴性，巴氏征阳性。
2.诊疗经过
患儿为学龄期儿童，急性起病，有发热，头痛、呕吐等症状，随后半天内出现多次抽搐，在后2次抽搐间期意识长时间无恢复，故确诊为“惊厥持续状态”，首先考虑中枢神经系统感染可能。入院后对患儿行腰穿检查，脑脊液常规及生化基本正常，无脑膜炎依据。但脑炎不能除外，结合患儿年龄，血常规示白细胞（WBC）及C反应蛋白（CRP）略升高，首先考虑重症病毒感染可能，需进一步行脑电图检查以明确，并行相应血液及脑脊液病毒学检查以明确病原。结核、细菌及真菌感染多同时累及脑膜，目前依据不足，待相应血液及脑脊液培养结果以除外。考虑全身严重感染所致的脑病，如脓毒症脑病等，但患儿无明显感染中毒表现，急诊头颅CT检查结果无异常，故目前暂无依据。此外，患儿病情进展快，病情重，考虑非感染性疾病，包括颅内非感染行疾病（如脑血管意外、颅内占位性疾病），颅外非感染性疾病（如中毒），全身疾病的脑部表现（如肝性脑病、遗传代谢病）等，但病史询问、血生化及头颅CT检查结果无异常，故目前依据不足，已行相应血尿串联质谱等检查明确。另外，入院后有创动脉持续监测示：患儿血压均在/80mmHg以上，故高血压诊断明确，结合患儿年龄，体型消瘦，继发性高血压可能性大。
考虑病因：①肾性高血压：可分为肾实质性及肾血管性高血压，待肾脏影像学及肾血管造影检查以协助诊断。②内分泌性：如甲亢、柯兴氏病、嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症等，可行相应激素检测及腹部影像学检查以协助诊断。③心血管系统：如主动脉缩窄等，患儿四肢搏动均可触及，四肢血压无显著差异，故目前证据不足，可行心脏彩超等检查进一步除外。④结缔组织病：如系统性红斑狼疮、结节性大动脉炎等，行相应自身抗体检查以明确。⑤神经系统疾病：如颅高压时出现cushing三联征，患儿可有高血压表现，且患儿有惊厥持续状态，需警惕。但患儿心率及呼吸频率无减慢，急诊行头颅CT未见明显脑水肿，故依据不足，可在随访期行头颅CT，并监测其他指标情况。⑥药物性：患儿家属未提供相应病史，必要时行相应药物检测以鉴定。给予阿昔洛韦抗病毒，甘露醇及甘油果糖降颅压，呋塞米及硝苯地平降压，并予营养神经和醒脑治疗。
入院后查血常规：WBC12.6×/L，中性粒细胞比例（N%）86.3%，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）×/L，CRP18mg/L。血生化：肝功能正常，尿素氮8.8mmol/L，肌酐umol/L。尿常规：蛋白质（+），其余（-）。脑脊液：隐球菌（-），腺苷脱氨酶（ADA）0U/L，肠道病毒及疱疹病毒（-）。自身抗体系列（-）。T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）（-）。血浆降钙素原（PCT）0.59ng/mL。血氨65μmol/L。乳酸脱氢酶（LDH）U/L。内分泌激素监测结果均正常。血串联质谱（-）。脑电图：背景弥漫性δ节律，两侧有些高幅δ波发放，左侧偏甚。头颅磁共振成像（MRI）：脑内弥漫性异常信号。腹部B超：胰腺内多个实质占位，双肾肿胀，其内多发实质占位。钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）：双肾灌注差，功能重度受损。肾脏CT血管造影（CTA）：右肾动脉起始部略窄。
经治疗，患儿于入院第3天起神志转清，未再抽搐，T正常，但BP仍高。
患儿病程、相应检查结果及转归符合重症病毒性脑炎表现，但无法解释患儿存在持续性高血压的原因，且患儿腹部B超提示胰腺及双肾均有多发实质占位，占位与本次抽搐是否相关？与持续性高血压是否相关？故需对占位性质进行分析：脓肿或肿瘤？已知患儿病程仅不足1周，如果为感染性脓肿，脓肿应尚未形成，患儿炎症指标不高，且在未用抗生素的情况下热度自退，不符合脓肿和炎症性肿胀表现。肿瘤包括良性与恶性肿瘤。良性肿瘤以血管瘤多见，但肾脏及胰腺非血管瘤好发部位，故行腹部增强CT进一步明确。原发于胰腺或肾脏的肿瘤：原发于胰腺的肿瘤在儿童中多为胰母细胞瘤，极为罕见；原发于肾脏的肿瘤，在儿童中多为肾母细胞瘤，以单侧占位多见，双侧占位少见。无论是胰腺或肾脏原发性肿瘤，另一脏器均不是常见转移部位，且患儿胰腺及肾脏均受到弥漫性浸润，故原发性肿瘤的可能性不大，考虑为继发性肿瘤。肿瘤来源考虑：其他实体肿瘤或血液系统肿瘤。因转移灶为肾脏及胰腺，较为少见，若为其他实体肿瘤，则不可能为血行转移，故原发灶可能为腹腔内其他脏器。结合患儿年龄等因素，来源于后腹膜的神经母细胞瘤可能性最大，拟行血肿瘤标记物癌胚抗原（NSE）及尿3-甲氧基-4羟基苦杏仁酸（VMA）检测，并完善腹部增强CT检测。血液系统肿瘤：患儿外周血象尚无明显异常，且为多系统累及，故考虑淋巴瘤可能，拟完善骨穿、全身骨扫描及相关影像学等检查。检查回报：血NSE及尿VMA检测正常；骨扫描示左股骨骨质病变；腹部增强CT：双肾及胰腺见多发病变（见图），未见明显肿大淋巴结；骨穿未见明显异常。
入院后，患儿血淀粉酶及脂肪酶均明显升高，予禁食，生长抑素维持及静脉高营养支持。肌酐等指标已达连续性肾脏替代治疗（CRRT）标准，但家长要求暂缓CRRT治疗。3天后腹水送检回报：见非霍奇金淋巴瘤（NHL）肿瘤细胞。最终诊断：恶性淋巴瘤并双侧肾脏、胰腺侵害。
该患儿尿素氮及肌酐进行性升高，建议行血液净化治疗，并待免疫分型结果进行化疗。家长考虑患儿恶性肿瘤已处于晚期，有多处转移病灶，故决定放弃治疗，自动出院。
3.病例分析
3.1非霍奇金淋巴瘤概述
NHL为儿童时期常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于白血病和脑瘤[1]，目前认为它是一种全身性疾病，65%发生在淋巴结内，其余35%发生在结外淋巴组织[2]。儿童NHL分化程度低、恶性程度高，首发部位常在淋巴结外，常常在起病时即可呈广泛性、多灶性分布，其中以肝、脾和骨髓较易受累。NHL患者的发病高峰年龄为7~10岁，男性居多，Ⅲ~Ⅳ期患儿的发病率高达67.7%~82.9%[3]。
3.2非霍奇金淋巴瘤肾脏受累的特点
近年来，有关儿童NHL肾脏受累的报告越来越多，在晚期NHL中，肾脏受累不是少见现象，但本例患儿肾脏受累后如此巨大仍然罕见，易误诊。肾脏是结内淋巴瘤结外转移的最常见部位，占淋巴瘤结外转移的30%~50%。但此类患儿缺乏肾脏临床受累表现，少尿、血尿、浮肿和排尿障碍等症状很少，肾功能、电解质及尿常规检查结果也可能呈阴性。所以，如果不进行影像学检查，极易遗漏。
继发性肾淋巴瘤的CT表现包括：①多发结节或肿块型，约占60%；②单发肿块型，约占10%~20%；③邻近后腹膜淋巴瘤侵犯肾脏型，约占25%~30%；④淋巴瘤肾内浸润型，约占20%[4]。有学者将邻近后腹膜淋巴瘤侵犯肾脏时仅肾周有肿块这种特殊表现称作第5型。原发性肾脏恶性淋巴瘤（PRL）非常罕见，因为正常肾脏中没有淋巴组织。但也有学者认为肾包囊的淋巴组织可能为PRL的起源，其侵入肾实质形成PRL[5]，或慢性炎性刺激引起肾实质内产生淋巴组织，进而发展为恶性淋巴瘤[6]。
3.3非霍奇金淋巴瘤胰腺受累的特点
原发性胰腺淋巴瘤在所有结外器官首发淋巴瘤中仅占1%，而全身NHL导致的继发性胰腺淋巴瘤相对高出许多，约30%~40%[4]。胰腺NHL患者最常见的症状是腹痛和体重下降，黄疸不常见，仅约2%的患者表现为典型症状，如发热、盗汗和寒战等。胰腺淋巴瘤的影像学表现以胰腺肿块为主，其次为弥漫渗出[6]。CT表现多为局限性胰腺低密度肿块。随着疾病进展，NHL患者会出现大量腹水，腹水常规、生物化学、肿瘤标记物、脱落细胞学检查以及流式细胞仪分析对诊断很有帮助。
3.4非霍奇金淋巴瘤中枢神经系统受累的特点
NHL中枢神经系统受累时，患者临床表现多样，缺乏特异性。在中晚期患者中可发现约10%~15%发生中枢受累，其中以大脑受累为主[7]。大脑受累的临床表现不典型，脑脊液及脑部CT或MRI等检查呈非特异性，故误诊率高，治疗延误[8]。患儿往往临床表现较轻，而颅脑影像学提示有较严重且广泛的病灶。
3.5非霍奇金淋巴瘤的诊断
3.6非霍奇金淋巴瘤的治疗
3.7儿童非霍奇金淋巴瘤的预后
4.小结
（此处内容略，具体请见全文）
